PANEL 195,199, 560, 562, 576

Autoimmune encephalitis, paraneoplastic syndrome and cerebellar ataxia

Clinic

It can often be difficult to differentiate between symptoms that manifests as paraneoplastic neurological symptoms and autoimmune limbic encephalitis. We have therefore decided to describe these symptoms together. In many cases, the autoantibodies can be found in both symptoms where specific autoantibody can be related to a tumor in some patients and in another patient an underlying tumor may never be found

The term limbic encephalitis was originally described by Corsellis et al. (1968), and refers to a subacute onset of episodic memory loss, disorientation and anxiety, and is usually associated with seizures, hallucinations, sleep disturbances and histological evidence of inflammation in the medial temporal lobes. Signal changes in the medial temporal lobes or hippocampus is often found on MRI.

Paraneoplastic neurological symptoms

Paraneoplastic neurological symptoms are immunologically mediated phenomena which arise secondary to malignancy. All parts of the central and peripheral nervous system can be involved and give sub-acute and chronic symptoms, such as encephalopathy, cerebellar degeneration and polyneuropathy. Small cell lung cancer (SCLC) is the most common underlying cause, followed by breast and ovarian tumors, but many different cancers may be associated with paraneoplastic syndromes. Symptom onset is usually sub-acute and precedes the cancer diagnosis in up to 70% of cases.

The classical antibody markers of paraneoplastic syndrome was discovered in the 1990's when autoantibodies against "onco-neuronal" antigen was observed. These autoantibodies could bind to intracellular structures in fixed brain tissue using classical indirect immunofluerescens (IIF). The autoantibodies against intracellular structures are not pathogenic but the damage to the nervous system are considered to be caused by activated specific CD8 T cells. Classic examples of these antigens are Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2/CRMP5 and Amphiphysin. At diagnosis, two independent methods should be used. Generally, treatment with immunotherapy is not effective for autoantibodies directed against intracellular antigens and focus of treatment should in most cases be to locate and remove the cancer. When the cancer can be treated or removed this will stop the production of the intracellular antigen and specific CD8 T cells will no longer be activated which will subside damage to the nervous system.

Autoimmune encephalitis, limbic encephalitis, or Autoimmune CNS channelopathies

During the 2000 decade further autoantibodies were discovered that were associated with several symptoms of the central and peripheral nervous system. These autoantibodies react with extracellular structures on the cell membrane and provide a symptom associated with encephalitis that are referred to as autoimmune encephalitis or limbic encephalitis. These autoantibodies are considered to be pathogenic, and in most occasions immunotherapy are effective. Immunotherapy should be started as early as possible in order not to get chronic injury caused by the pathogenic autoantibodies. Modern biotechnology has made it possible to test for autoantibodies in special in vitro cell systems. In these in vitro systems, laboratory strains of cells are transfected to express the specific antigens after which the cells are fixed for use in routine diagnostics where they can be used for the detection of the specific autoantibodies. Examples of extracellular antigens that has been associated with autoimmune encephalitis are the NMDA receptor, the glycine receptor, AMPA receptor 1 and 2, the GABA B receptor 1, voltage-dependent potassium channel (anti-VGKC) and related proteins LGI1 and CASPR2, GAD and voltage dependent calcium channel (anti-VGCC).

There are many subsets of symptoms and autoantibodies with newly discovered specificity are continuously described in litterature. Due to the large number of antigens that available for diagnostic tests, Wieslab has divided the tests into different packages after the relevance for differential diagnosis but also for how the tests are performed in the laboratory.

Other packages

There are other packages that can be used for differential diagnosis for neurological symptoms such as Lambert-Eaton myasthenic syndrome which are caused by antibodies against the presynaptic voltage-dependent calcium channel (anti-VGCC). Small cell lung cancer is the most common underlying cause of the syndrome but may occur without underlying malignancy. This syndrome is described in more detail under the separate test package. The test package for autoantibodies at Myasthenia Gravis, Stiff person syndrome and packages for peripheral neuropathy are also described separately.

Examples of autoantibodies associated with neurological symptoms and cancer.

References

Hacohen et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):748-55.

Harberlandt et al. Arch Dis Child. 2011 Feb;96(2):186-91.

Graus et al, J Neurol neurosurg Psychiatry 2004; 75:1135-1140.

Lancaster et. al. Neurology. 2011 Jul 12;77(2):179-89.

Zuliani et. al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:638-645

Titulaera et al. Epublished 2010. Eur J Neurol. 2011 January; 18(1): 19–e3

Antel, Jack et al: Clinical Neuroimmunology, 2nd ed., Oxford UP, 2005

Koike et al: Current Opinion Neurol 2011, 24: 504-510

Vincent et al: Lancet Neurology, 2011, 10: 759-772

Vincent et al. Brain, 2004, 127 (3): 701-712.

Dalmau and Rosenfeld: Lancet Neurology, 2008,7: 327-340

Antoine and Camdessanché: Lancet Neurology, 2007, 6: 75-86

Gozzard and Maddison: Practical Neurology, 2010, 10: 260-270

Kim et al: J Clin Neurol 2011;7:115-127

Esseveld et al: Am J Psychiatry, 2013, 170:21-22

Dale et al: Brain, 2012, 135: 3453–3468

Dale et al: J Child Neurol. 2012 Nov;27(11):1470-81.

Dalmau J, Gultekin HS, Posner JB. Paraneoplastic neurologic syndromes: pathogenesis and physiopathology. Brain Pathol. 1999 Apr;9(2):275-84.

Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001 Jun;124(Pt 6):1138-48.

Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000 Jul;123 ( Pt 7):1481-94.

Newsom-Davis J, Buckley C, Clover L, Hart I, Maddison P, Tuzum E, et al. Autoimmune disorders of neuronal potassium channels. Ann N Y Acad Sci. 2003 Sep;998:202-10.

Dalmau J, Myrna R. Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial nerves. UpToDate; 2008 [updated 2008 nov 28 2007; cited 2008 apr 15].

Ryberg B, Fagius J. Neurologiska komplikationer till internmedicinska sjukdomar. In: Fagius J, Aquilonius S-M, editors. Neurologi. 4th ed. Stockholm: Liber; 2006.

More information

Available as urgent test.
> Read more



Learn more about sampling.
> Read more

Download request forms

Neurology

PAKET 195,199, 560, 562, 576

Autoimmun encefalit, paraneoplastiska syndrom och cerebellär ataxi

Klinik

I kliniken kan det ofta vara svårt att skilja på symptom som yttrar sig som paraneoplastiska neurologiska symptom och autoimmuna eller limbiska encefaliter. Vi har därför valt att sammanställa dessa tillsammans. I många fall kan autoantikropparna finns under båda definitionerna där det i vissa fall kan en specifik autoantikropp vara associerat med en tumör och där man i ett annat fall med samma autoantikropp aldrig hittar en bakomliggande tumör.

Termen limbiska encefalit ursprungligen myntades av Corsellis et al. (1968), och hänvisar till en subakut uppkomst av episodiskt minnesförlust, desorientering och oro, och förknippas vanligen med krampanfall, hallucinationer, sömnstörningar och histologiska tecken på inflammation i mediala temporala loberna. Signal förändringar i mediala temporala loberna eller hippocampus påträffas ofta på MRI. Limbiska encefaliter anses vanligen vara paraneoplastiska ursprung, och många rapporterade fall är förknippade med specifika autoantikroppar.

Paraneoplastiska neurologisk symptom

Paraneoplastiska neurologiska symptom är immunologiskt medierade fenomen som uppkommer sekundärt till maligna sjukdomar. Alla delar av det centrala och perifera nervsystemet kan angripas och ge subakta och kroniska sjukdomsbilder, som encefalopati, cerebellär degenation och polyneuropati. Småcellig lungcancer (SCLC) är den vanligaste bakomliggande orsaken, följt av bröst- och ovarialtumörer, men alla cancerformer kan vara förknippade med paramaligna fenomen. Symptomdebuten är ofta subakut och föregår cancerdiagnosen i upp emot 70% av fallen.

De de klassiska antikroppsmarkörerna för paraneoplastiska syndrom upptäcktes under 1990 talet då man hittade autoantikroppar mot ”onconeuronala” antigen som även kunde reagera mot intracellulära strukturer på fixerad hjärnvävnad med klassisk indirekt immunofluerescens (IIF). Dessa autoantikroppar mot intracellulära strukturer är i sig själv inte patogena utan skadan på nervsystemet anses vara orsakad av aktiverade specifika CD8 T-celler. Klassiska exempel på dessa antigen är Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2/CRMP5, och Amphiphysin och vid diagnostik skall två oberoende metoder användas. Generellt sett är behandling med immunoterapi inte effektfull vid autoantikroppar riktade mot intracellulära antigen och fokus för behandling bör i de flesta tillfällen vara att lokalisera cancern. Vid de tillfällen då cancern kan behandlas eller tas bort minskar överproduktionen av de intracellulära antigenen i circulationen och de specifika CD8 T-cellerna blir inte längre aktiverade varefter skada och symptom på nervsystemet avtar.

Autoimmuna encefaliter, limbiska encefaliter, sk ” Autoimmune CNS channelopathies”

Under 2000 talet upptäcktes ytterliggare autoantikroppar som var förknippade med central och perifera nervsystemet. Dessa autoantikroppar reagerar med extracellulära strukturer på cellmembranen och ger en sympom bild som förknippad med encefalit där man talar om en autoimmun encefalit eller en limbisk encefalit. Dessa autoantikroppar anses vara patogena och i de flesta tillfällen är immunterapi effektiv. Vad som har visat sig viktigt vid immunterapi är att starta så tidigt som möjligt för att inte få en kronisk skada av de patogena autoantikropparna. För att hitta dessa autoantikroppar krävdes modifierade immunofluerescensmetoder där man kunde vara tvungen att använda andra delar av hjärnan samt andra fixeringsmetoder. Senare har dagens moderna genteknik gjort att man numera kan testa för auto-antikropparna i speciella in vitro cellsystem med transfekteradeceller. I dessa system transfekterar man laboratorie stammar av celler med det antigen man är intresserad av varefter cellerna blir fixerade för att användas i rutindiagnostik där de sedan kan användas för detektion av specifika autoantikroppar. Exempel på extracellulära antigen som har associerats med autoantikroppar med symptom för mot är NMDA receptor, glycine receptor, aquaporin 4 receptor, spänningsberoende kaliumkanal (anti-VGKC), spänningsberoende kalciumkanal (anti-VGCC), AMPA receptor 1 och 2, GABA B receptor 1.

Det finns många undergrupper av symptom och nya antigen upptäcks kontinuerligt. På grund av detv stora antalet antigen som finns tillgängliga diagnostiskt sån har Wieslab delat upp analyserna i olika paket dels efter den inbördes relevansen för differentialdiagnostiken men även efter hur analyserna utförs på laboratoriet.

Andra paket som kan vara av intresse

Det finns även andra paket som kan användas vid differential diagnostik som tex Lambert-Eatons myastena syndrom orsakas av antikroppar mot en presynaptisk spänningsberoende kalciumkanal (anti-VGCC). Småcellig lungcancer är den vanligaste bakomliggande orsaken men syndromet kan uppkomma utan underliggande malignitet. Även paket för autoantikroppar vid Mystenia Gravis, Stiff person syndrom och paket för oklar perifer neuropati beskrivs separat.

Exempel på antikroppar, paraneoplastiska syndrom och associerade cancerformer (pdf)

Referenser

Hacohen et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jul;84(7):748-55
Harberlandt et al. Arch Dis Child. 2011 Feb;96(2):186-91
Graus et al, J Neurol neurosurg Psychiatry 2004; 75:1135-1140

Lancaster et. al. Neurology. 2011 Jul 12;77(2):179-89

Zuliani et. al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:638-645

Titulaera et al. Epublished 2010. Eur J Neurol. 2011 January; 18(1): 19–e3
Antel, Jack et al: Clinical Neuroimmunology, 2nd ed., Oxford UP, 2005
Koike et al: Current Opinion Neurol 2011, 24: 504-510
Vincent et al: Lancet Neurology, 2011, 10: 759-772
Vincent et al. Brain, 2004, 127 (3): 701-712
Dalmau and Rosenfeld: Lancet Neurology, 2008,7: 327-340
Antoine and Camdessanché: Lancet Neurology, 2007, 6: 75-86
Gozzard and Maddison: Practical Neurology, 2010, 10: 260-270
Kim et al: J Clin Neurol 2011;7:115-127
Esseveld et al: Am J Psychiatry, 2013, 170:21-22
Dale et al: Brain, 2012, 135: 3453–3468
Dale et al: J Child Neurol. 2012 Nov;27(11):1470-81

Mer information

Erbjuds även som akutanalys.
> Läs mer



Mer information om provtagning.
> Läs mer

Ladda ner remiss

Neurologi