PANEL 195,199, 560, 562, 574, 587, 588

Autoimmune Encephalitis, Paraneoplastic syndrome, and Cerebellar Ataxia

  • 195 Autoimmun encefalit
  • 199 Paraneoplastic syndrome and cerebellar ataxia
  • 560 Autoimmune encephalitis, paraneoplastic syndrome & cerebellar ataxia
  • 562 Extended panel for neuronal antibodies
  • 574 Ofelia’s syndrome (Paraneoplastic Cerebellar Ataxia/Limbic Encephalitis)
  • 587 Pediatric Autoimmune Encephalitis
  • 588 Extended panel for Pediatric Autoimmune Encephalitis

Overview of Laboratory Tests & Algorithm - Autoimmune Encephalitis

Clinical overview and justification for testing
Encephalitis comprise many infectious and inflammatory brain disorders with different underlying causes out of which autoimmunity constitutes a steadily growing field. Advances in the research of autoimmune encephalitis in the past decade have led to the identification of new syndromes and biomarkers with great importance for the understanding and diagnostic approach to these disorders.

Autoimmune encephalitis constitutes a group of brain diseases that are characterized by prominent neuropsychiatric symptoms and are associated with autoantibodies against neuronal antigens, often cell-surface proteins as ion channels or receptors. These diseases can occur in all ages, but some predominantly affect children and young adults.

Certain syndromes are recognized on clinical characteristics, and the autoimmune pathogenesis can be supported with laboratory tests.

Common clinical features include a subacute change in behavior, psychosis, seizures, memory and cognitive deficits, abnormal movements, dysautonomia, and a decreased level of consciousness. There are, however, no systemic manifestations other than autonomic dysfunction that are seen in some cases.

Despite the severity of symptoms, early diagnosis and treatment often lead to improvement or full recovery.

Paraneoplastic neurological symptoms are immunologically mediated phenomena secondary to a cross reaction between tumor and neuronal antigens. All parts of the central and peripheral nervous system can be involved and give subacute or chronic symptoms, such as encephalopathy, cerebellar degeneration, and polyneuropathy. In a majority of the paraneoplastic syndromes, the neurological symptoms appear before the cancer has been identified. Identification of paraneoplastic antibodies can direct the search for an underlying cancer and increase the likelihood of making an early diagnosis and removal of the tumor with beneficial effects on the neurological symptoms.

Small cell lung cancer (SCLC) is the most common underlying cause, followed by breast and ovarian tumors, but many different malignancies may be associated with paraneoplastic syndromes. Symptom onset is usually sub-acute and often precedes the cancer diagnosis with 2-5 years.

“GRAUS CRITERIA” – for the diagnosis of Autoimmune Encephalitis are: All three must be fulfilled:

  1. Subacute onset (< 3 months) of working memory deficits (short-term memory loss), altered mental status (decreased or altered level of consciousness, lethargy or personality change) or psychiatric symptoms.
  2. ≥1 of the following:
    - New focal CNS findings
    - Seizures not explained by a previously known seizure disorder
    - CSF pleocytosis (white blood cell count > 5/μl)
    - MRI features suggestive of encephalitis
  3. Reasonable exclusion of alternative causes

Panels offered at Wieslab Diagnostic Service Laboratory

There are many subsets of symptoms and autoantibodies with an increasing number of newly discovered specificities.
Due to the large number of antigens that are available for diagnostic tests, Wieslab has allocated them into specific panels according to their relevance for differential diagnosis as well how these tests are performed routinely in the laboratory:

  • 195 Autoimmune Encephalitis
  • 199 Paraneoplastic syndrome and Cerebellar Ataxia
  • 560 Autoimmune Encephalitis, Paraneoplastic syndrome & Cerebellar Ataxia
  • 562 Extended panel for neuronal antibodies
  • 574 Ofelia’s syndrome (Paraneoplastic Cerebellar Ataxia/Limbic Encephalitis)
  • 587 Pediatric Autoimmune Encephalitis
  • 588 Extended panel for Pediatric Autoimmune Encephalitis

195 Autoimmune Encephalitis

Antigens included:

AMPAR 1/2, CASPR2, DPPX, GABA B R, LGI1, NMDA-R, VGKC1
Can be ordered with receipt of test results within 1 week or as Urgent with test results within 24 h.

Antibodies against neuronal cell-surface proteins, as ion channels or receptors, are considered to have pathogenic importance, and immunotherapy is often effective. Prompt diagnosis and treatment should be started as early as possible for improvement or full recovery in most cases.

199 Paraneoplastic syndrome and Cerebellar Ataxia

Antigens included:

Amphiphysin, CV2/ CRMP5, Hu, Ma, Ri, Yo, GAD, Recoverin, SOX1 Titin, Tr, Zic4.
Can be ordered with receipt of test results within 1 week or as Urgent with test results within 24 h.

Autoantibodies against intracellular structures are not pathogenic but a marker for the disease where the damage to the nervous system is considered to be caused by specific CD8 T cells. Generally, immunomodulatory drugs used in autoimmunity are not effective in these cases and instead treatment of the underlying cancer is most important. If the cancer can be successfully treated the expression of the intracellular antigen and activity of specific CD8 T cells decrease. Hereby the neurological symptoms may improve.

560 Autoimmune Encephalitis, Paraneoplastic syndrome & Cerebellar Ataxia

Antigens included:
AMPAR 1/2, CASPR2, DPPX, GABA B R, LGI1, NMDA-R, VGKC1, Amphiphysin, CV2/ CRMP5, Hu, Ma, Ri, Yo, GAD, Recoverin, SOX1 Titin, Tr, Zic4.
Can be ordered with receipt of test results within 1 week or as Urgent with test results within 24 h.

When the neurological symptoms are hard to define to be of autoimmune or paraneoplastic origin a broad spectra of antigens can be ordered as a large panel. (i.e., Panel 195 and 199 combined)

562 Extended panel for neuronal antibodies

Antigens included:
ANNA 3, CARP VIII, GlyR, HOMER3, IgLON5, ITPR1, Neurexin 3 alpha, PCA 2, VGCC.

Less common autoantibodies for Autoimmune Encephalitis and/or Paraneoplastic syndrome.
Please see "Overview of Laboratory Tests & Algorithm - Autoimmune Encephalitis", for more specific symptoms and related cancer diagnosis.

574 Ofelia’s syndrome (Paraneoplastic Cerebellar Ataxia/Limbic Encephalitis)

Antigens included:
mGluR1, mGluR5

mGluR1 have been described for Mb Hodgkin’s together with paraneoplastic cerebellar ataxia,
mGluR5 have been reported in limbic encephalitis with (or without) Mb Hodgkin's - also called Ophelia’s syndrome.
Recognition of this disorder is important since it can affect young individuals and is reversible.

587 Pediatric Autoimmune Encephalitis

Antigens included:
NMDA-R, GABA A R, GABA B R, GAD, MOG
Typical clinical features in children are encephalitis with predominant movement disorders, psychiatric symptoms, sleep disturbance, mutism, and decreased consciousness.

588 Extended panel for Pediatric Autoimmune Encephalitis

Antigens included:
Dopamine 2 R, GlyR, mGluR5.
Less common autoantibodies for Pediatric Autoimmune Encephalitis.

Methods and Technics used

ELISA
ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assays) detect specific antibodies that bind to a target antigen, and the detection system indicates the presence and quantity of the specific antibody.

The target antigen is bound to the surface of a microtiter plate. Patient samples are added and if specific antibodies are present, they bind to the antigen. In the next step an enzyme-labeled anti-human antibody is added followed by a chromogenic substrate. The enzymatic reaction leads to a colored product and the color intensity measured in a spectrophotometer reflects the amount of bound antibodies.

Indirect immunofluorescens (IIF) microscopy
Modern biotechnology has developed test for detection of autoantibodies by using in vitro cell systems; cell-lines are transfected to express specific antigens and used as antigen source in routine diagnostics for the detection of specific autoantibodies. In addition, tissue sections of nerve, cerebellum, intestine and pancreas, most often originating from monkeys, can be used as antigen source. Autoantibodies bound to transfected cells or tissues are detected with f fluorochrome-labeled anti-human antibodies and the fluorescence intensity is observed by IIF-microscopy.

Immunoblot
By this method strips coated with purified or recombinant antigens are incubated with patient samples. If specific antibodies are present, they will bind to the antigen on the strips. To detect the autoantibodies, the strips are incubated with an enzyme-labeled anti-human antibody conjugate to catalyze a staining reaction. Upon incubation with substrate, the color reaction on the strip develops and the intensity reflects the amount of autoantibodies.

At diagnosis of Paraneoplastic syndromes, two independent test methods should be used according to European Guidelines. At Wieslab Immunoblot and IIF are used.

References

  • Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al.: A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis.
    Lancet Neurol 2016; published online Feb 19. http://dx.doi. org/10.1016/S1474-4422(15)00401-9.
  • Dalmau J, Geis C, and Graus F. Autoantibodies to Synaptic Receptors and Neuronal Cell Surface Proteins in Autoimmune Diseases of the Central Nervous System.
    Physiol Rev. 2017 Apr; 97(2): 839–887 PMID: 28298428
  • Dalmau J and Graus F: Antibody-Mediated Encephalitis
    N Engl J Med 2018; 378:840-51. DOI: 10.1056/NEJMra1708712
  • Cellucci T et al.: Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient.
    Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7: e663. PMID: 31953309
  • Graus F., Saiz A. Dalmau J: GAD antibodies in neurological disorders — insights and challenges.
    Nature Reviews, Neurology Reviews volume 16, July 2020
  • Ruiz-García R et al.: The Diagnostic Value of Onconeural Antibodies Depends on How They Are Tested.
    Front. Immunol. 11:1482. doi: 10.3389/fimmu.2020.01482
  • Levite M.: Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: J Neural Transm (Vienna). 2014 Aug;121(8):1029-75. PMID: 25081016.

More information

Learn more about sampling.
> Read more

Download request forms

Neurology

Can't find what you're looking for? We are here to help

PAKET 195,199, 560, 562, 574, 587, 588

Autoimmun Encefalit, Paraneoplastiskt syndrom, och cerebellär ataxi

  • 195 Autoimmun Encefalit
  • 199 Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi
  • 560 Autoimmun Encefalit, Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi
  • 562 Utökad panel för neronala antikroppar
  • 574 Ofelia’s syndrom (Paraneoplastisk cerebellär ataxi/Limbisk Encefalit)
  • 587 Pediatrisk Autoimmun Encefalit
  • 588 Utökad panel för Pediatrisk Autoimmun Encefalit

Översikt av laboratorietester & Algoritm - Autoimmun Encefalit (Engelsk)

Klinisk översikt och motivering för testning
Encefalit omfattar infektiösa och inflammatoriska tillstånd i hjärnan och kan bero på många olika orsaker varav autoimmunitet utgör en viktig del. Forskningsframsteg inom autoimmun encefalit under det senaste decenniet har lett till identifiering av nya syndrom och biomarkörer med stor betydelse för förståelse, diagnostik och behandling av dessa tillstånd.

Autoimmun encefalit orsakas av att kroppens eget immunförsvar angriper friska nervceller vilket ofta ger upphov till framträdande neuropsykiatriska symtom och är associerat med antikroppar mot neuronala cellytproteiner, ofta jonkanaler eller receptorer. Dessa sjukdomar kan förekomma i alla åldrar, men vissa drabbar främst barn och unga vuxna.

Vissa syndrom karakteriseras av kliniska fynd, och bakomliggande autoimmunitet kan stödjas med påvisande av specifika autoantikroppar.

Vanliga kliniska fynd inkluderar en subakut förändring i beteende, psykos, kramper, kognitiv påverkan med personlighetsförändring och minnesstörning, onormala rörelser, dysautonomi och påverkad vakenhet. Det finns dock inga systemiska manifestationer förutom autonom dysfunktion som kan ses i vissa fall.

Trots svårighetsgraden av symtom leder tidig diagnos och behandling till förbättring eller tillfrisknande i de flesta fall.
Paraneoplastiska neurologiska symptom är immunologiskt medierade fenomen som uppstår sekundärt till malignitet. Alla delar av det centrala och perifera nervsystemet kan vara involverade och ge subakuta och ofta kroniska symtom, såsom encefalopati, cerebellär degeneration och polyneuropati. I en majoritet av de paraneoplastiska syndromen uppträder de neurologiska symtomen innan bakomliggande cancer har identifierats. Påvisande av paraneoplastiska antikroppar föranleder därför malignitetsutredning och behandling av tumören medför ofta att de neurologiska symptomen går i regress.

Småcellig lungcancer (SCLC) är den vanligaste bakomliggande orsaken, följt av bröst- och ovarialcancer, men många olika maligniteter kan vara associerade med paraneoplastiska syndrom. Symtomdebuten som vanligen är subakut kan föregå cancerdiagnosen flera år.

“GRAUS CRITERIA” – för diagnos av autoimmun encefalit är, alla tre måste vara uppfyllda:

  1. Subakut symtomdebut (<3 månader) av korttidsminnesförlust, förändrad mental status (nedsatt eller förändrad medvetenhetsnivå, slöhet eller personlighetsförändring) eller psykiatriska symtom.
  2. ≥ 1 av följande:
    - Nya fokala CNS-fynd
    - Krampanfall som inte förklarats av en tidigare känd orsak
    - CSF-pleocytos (antal vita blodkroppar > 5/μl)
    - MR-bild förenlig med encefalit
  3. Rimligt uteslutande av alternativa orsaker
Paket/Paneler som erbjuds av Wieslab Diagnostiska Laboratorium

Det finns många undergrupper av symtom och autoantikroppar varav nya specificiteter identifieras successivt.
På grund av det stora antalet antigener som är tillgängliga för diagnostiska tester har Wieslab fördelat dem i olika paneler efter deras relevans för olika differentialdiagnoser samt hur dessa test utförs rutinmässigt i laboratoriet:

  • 195 Autoimmun Encefalit
  • 199 Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi
  • 560 Autoimmun Encefalit, Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi
  • 562 Utökad panel för neronala antikroppar
  • 574 Ofelia’s syndrom (Paraneoplastisk cerebellär ataxi/Limbisk Encefalit)
  • 587 Pediatrisk Autoimmun Encefalit
  • 588 Utökad panel för Pediatrisk Autoimmun Encefalit

195 Autoimmun Encefalit

Antikroppar mot följande antigen:
AMPAR 1/2, CASPR2, DPPX, GABA B R, LGI1, NMDA-R, VGKC1
Kan beställas med testresultat inom en vecka eller AKUT test (resultat inom 24 timmar).
Antikroppar mot neuronala cellyteproteiner, som jonkanaler eller receptorer anses ha patogen betydelse och vid de flesta tillfällen är immunterapi effektiv. Snabb diagnos och behandling bör inledas så tidigt som möjligt och leder till förbättring eller full återhämtning i de flesta fall.

199 Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi

Antikroppar mot följande antigen:
Amfifysin, CV2/ CRMP5, Hu, Ma, Ri, Yo, GAD, Recoverin, SOX1 Titin, Tr, Zic4.
Kan beställas med testresultat inom en vecka eller AKUT test (resultat inom 24 timmar).
Autoantikroppar mot intracellulära strukturer är inte patogena utan en markör för sjukdomen där skadorna på nervsystemet anses orsakas av specifika CD8 T-celler.

Generellt sett så är immunmodulerande läkemedel som används vid autoimmunitet inte effektiva i dessa fall, istället är behandling av den underliggande cancer viktigast. Om cancern framgångsrikt kan behandlas minskar uttrycket av det intracellulära antigenet och aktiviteten hos specifika CD8 T-cellerna varvid de neurologiska symtomen förbättras.

560 Autoimmun Encefalit, Paraneoplastiskt syndrom och cerebellär ataxi Antikroppar mot följande antigen:

AMPAR 1/2, CASPR2, DPPX, GABA B R, LGI1, NMDA-R, VGKC1, Amfifysin, CV2/ CRMP5, Hu, Ma, Ri, Yo, GAD, Recoverin, SOX1 Titin, Tr, Zic4.
Kan beställas med testresultat inom en vecka eller AKUT test (resultat inom 24 timmar).
När neurologiska symtom är svåra att definiera men autoimmunitet eller paraneoplastiskt syndrom misstänks kan en bred panel av autoantikroppar beställas. (dvs Panel 195 och 199 kombinerat).

562 Utökad panel för neuronala antikroppar

Antikroppar mot följande antigen:
ANNA 3, CARP VIII, GlyR, HOMER3, IgLON5, ITPR1, Neurexin 3 alpha, PCA 2, VGCC.
Mindre vanliga autoantikroppar vid autoimmun encefalit och/eller paraneoplastiskt syndrom.
Var vänlig se ”Overview of Laboratory tests & Algorithm” ovan för mer specifika symtom och relaterad cancerdiagnos.

574 Ofelia’s syndrom (Paraneoplastisk cerebellär ataxi/Limbisk Encefalit)

Antikroppar mot följande antigen:
mGluR1, mGluR5
mGluR1 har beskrivits vid Mb Hodgkins tillsammans med paraneoplastisk cerebellär ataxi,
mGluR5 har rapporterats vid limbisk encefalit med (eller utan) Mb Hodgkins - även kallat Ofelia’s syndrom. Identifiering av detta syndrom är viktig eftersom det kan påverka unga individer och är behandlingsbart.

587 Pediatrisk Autoimmun Encefalit

Antikroppar mot följande antigen:
NMDA-R, GABA A R, GABA B R, GAD, MOG
Typiska kliniska symptom hos barn med encefalit är dominerade av rörelsestörningar, psykiatriska symtom, sömnstörningar, mutism och nedsatt medvetande.

588 Utökad panel för Pediatrisk Autoimmun Encefalit

Antikroppar mot följande antigen:
Dopamine 2 R, GlyR, mGluR5.

Metoder och Teknologi

ELISA
Enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) detekterar specifika antikroppar som binder till ett målantigen, och detektionssystemet indikerar närvaron och kvantiteten av den specifika antikroppen.

Målantigenet är bundet till ytan av en mikrotiterplatta. Patientprover tillsätts och om specifika antikroppar är närvarande binder de till antigenet. I nästa steg tillsätts en enzymmärkt anti-human antikropp följt av ett kromogent substrat. Den enzymatiska reaktionen leder till en färgad produkt och färgintensiteten uppmätt i en spektrofotometer återspeglar mängden bundna antikroppar.

Indirect immunofluorescens (IIF) mikroskop
Modern bioteknik har utvecklat test för detektion av autoantikroppar med hjälp av in vitro-cellsystem; celllinjer transfekteras för att uttrycka de specifika antigener och används som antigenkälla i rutindiagnostik för detektion av specifika autoantikroppar. Även vävnadsavsnitt av nerv, cerebellum, tarm och bukspottkörtel, oftast härrörande från apor, kan användas som antigenkälla. Autoantikroppar bundna till transfekterade celler eller vävnader detekteras med fluorokrommärkta anti-humana antikroppar och fluorescensintensiteten och mönster observeras med IIF-mikroskopi.

Immunoblot
Med denna metod inkuberas membran belagda med renade eller rekombinanta antigener med patientprover. Om specifika antikroppar finns, kommer de att bindas till antigenet på membranet.
För att detektera autoantikropparna inkuberas remsorna med ett enzymmärkt anti-humant antikroppskonjugat för att katalysera en färgningsreaktion. Vid inkubering med substrat utvecklas färgreaktionen på remsan och intensiteten återspeglar mängden autoantikroppar.

Enligt europeiska riktlinjer bör två oberoende testmetoder användas vid diagnostik av paraneoplastiska syndrom. På Wieslab används Immunoblot och IIF.

Referenser

  • Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al.: A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis.
    Lancet Neurol 2016; published online Feb 19. http://dx.doi. org/10.1016/S1474-4422(15)00401-9.
  • Dalmau J, Geis C, and Graus F. Autoantibodies to Synaptic Receptors and Neuronal Cell Surface Proteins in Autoimmune Diseases of the Central Nervous System.
    Physiol Rev. 2017 Apr; 97(2): 839–887 PMID: 28298428
  • Dalmau J and Graus F: Antibody-Mediated Encephalitis
    N Engl J Med 2018; 378:840-51. DOI: 10.1056/NEJMra1708712
  • Cellucci T et al.: Clinical approach to the diagnosis of autoimmune encephalitis in the pediatric patient.
    Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020;7: e663. PMID: 31953309
  • Graus F., Saiz A. Dalmau J: GAD antibodies in neurological disorders — insights and challenges.
    Nature Reviews, Neurology Reviews volume 16, July 2020
  • Ruiz-García R et al.: The Diagnostic Value of Onconeural Antibodies Depends on How They Are Tested.
    Front. Immunol. 11:1482. doi: 10.3389/fimmu.2020.01482
  • Levite M.: Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: J Neural Transm (Vienna). 2014 Aug;121(8):1029-75. PMID: 25081016.

Mer information

Mer information om provtagning.
> Läs mer

Ladda ner remiss

Neurologi

Hittar du inte vad du söker? Vi kan hjälpa till